在一项新的研究中，新加坡国家癌症中心（NCCS）的临床科学家和研究人员成功证明了使用外泌体靶向通常对表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）具有抗性的鳞状细胞癌肿瘤。这项研究是新加坡首次将外泌体应用于TKI耐药癌症，研究结果已发表在《发育细胞》杂志上。
表皮生长因子受体（EGFR）是一种与癌症密切相关的生物标志物，EGFR-TKIs是一类用于靶向EGFR并治疗相关疾病的药物。然而，这些治疗方法的成功率存在显著差异，许多高EGFR表达的肿瘤对TKIs表现出耐药性。
在EGFR相关癌症中，鳞状细胞癌是最大的一类，也是全球最致命的癌症之一。Gopal Iyer教授，NCCS外科肿瘤科头颈外科主任，专注于治疗头颈鳞状细胞癌（HNSCC），其中超过80-90%的肿瘤过度表达EGFR。在临床实践中，Iyer教授观察到大多数患者对靶向EGFR的药物反应不佳。
2017年，Iyer教授及其研究团队在一小部分罕见HNSCC患者中发现了对EGFR-TKIs敏感的突变。这些突变导致EGFR-as1的低表达和EGFR异构体D的高表达，只有3-5%的HNSCC患者携带这些突变，其余患者未能获得有效治疗。
自2017年首次发现以来，Iyer教授和团队一直致力于将这一初步发现扩展到更大患者群体。在最近的研究中，他们发现由敏感肿瘤产生的EGFR异构体D具有特定特征，使其能够被分泌。通过使用患者来源的HNSCC细胞系，研究团队证明了EGFR异构体可以作为外泌体的货物被邻近癌细胞吸收，从而使这些细胞对TKIs变得敏感。
外泌体是所有活细胞分泌的微小囊泡，含有DNA、RNA、脂质和蛋白质等细胞成分。它们被释放到血液循环中，能够影响与之接触的其他细胞的功能和行为。这种细胞间的交流已被证明在多种疾病的发展中发挥作用，包括炎症性疾病、神经退行性疾病和癌症，因此外泌体的医学应用成为一个新兴且有前景的领域。
研究小组进一步测试了EGFR异构体D赋予的敏感性特征是否可以从敏感癌症转移到耐药癌症。他们在实验室中制造了大量产生EGFR异构体D的外泌体，并处理了多种对TKIs具有抗性的细胞系。结果显示，外泌体治疗能够显著提高耐药细胞系对多种TKIs的敏感性。值得注意的是，研究团队在小鼠模型中获得了相同的结果，证实了使用这种策略靶向EGFR TKI抗性肿瘤的可行性。
Iyer教授同时担任NCCS医学科学转化研究部负责人，他表示：“我们的研究结果为患者提供了新的希望，因为我们可以潜在地针对以前预后不良的大量癌症患者。我们期待与业界合作，将这项研究推进到下一阶段，以便在临床上为患者提供治疗解决方案。”
他补充道：“我们已经打开了一个宝库，深入了解外泌体如何潜在地应用于提高其他癌症的治疗敏感性。外泌体作为对抗癌症的另一种武器，未来的可能性是无限的。”
研究小组计划扩大外泌体的生产规模，以便将研究结果应用于早期临床试验。目前，他们正在与多家行业和学术合作伙伴进行讨论，以实现这一目标。
更多信息请参见：Shen Yon Toh等，细胞外囊泡EGFR异构体D作为联合酪氨酸激酶抑制剂靶向鳞状细胞癌的治疗应用，Developmental Cell（2024）。DOI: 10.1016/j.devcel.2024.07.003。
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